مقدمه:

اولين گزارشات در ارتباط با ساختارهاي درون سلولي شبه ميتوكندري به 150 سال پيش برمي‌گردد. واژه ميتوكندري كه از دو كلمه يوناني mitos بمعني نخ يا رشته و chondros به معني گرانول منشا گرفته است؛ براي اولين بار صد سال پيش مورد استفاده قرار گرفت. عملكرد اصلي اين ارگانل كروي يا ميله‌اي شكل كه صدها عدد از آن در يك سلول وجود دارد، فسفريلاسيون اكسيداتيو است؛ بعبارت ديگر اكسيداسيون سوبستراها به Co₂ و آب و فراهم كردن تركيب پرانرژي ATP براي سلولها؛ و به همين دليل است كه ميتوكندري را نيروگاه يا موتورخانه سلول نيز مي‌نامند. بيماريهاي دژنراتيو بسيار زيادي تا به امروز با نارسايي‌ها و اختلالات ميتوكندري مرتبط شده‌اند. اين بيماريها مي‌توانند در اثر موتاسيون در DNA ميتوكندري و يا DNA هسته ايجاد شوند. اولين بيماريهاي ميتوكندريايي كه در سطح ملكولي درك شدند؛ در يك بيمار CPEO (فلج مزمن پيشرونده عضلات چشمي خارجي) و KSS (سندرمkearns-sayre) گزارش شدند. در همان زمان wallace موتاسيوني نقطه‌اي را در ژن ND6 گزارش كرد كه با LHON (نوروپاتي چشمي ارثي لبر) مرتبط است. در سال 1990، دوموتاسيون جديد، يكي در ژن لايزيل- tRNA در سندرم MERRF و ديگري در ژن لوسيل - tRNA در سندرم MELAS گزارش شدند. طيف فتوتيپي بيماريهاي ميتوكندريايي از ميوپاتي‌هاي نادر تا بيماريهاي متعدد را شامل مي‌شود. برخي موتاسيونهاي mtDNA، علائم و نشانه‌هاي منحصر و ويژه‌اي دارند؛ مثل جهش‌هاي اشتباهي كه موجب نوروپاتي چشمي ارثي لبر مي‌شوند در حاليكه بقيه تظاهرات مولتي سيستم متنوعي را شامل مي‌شوند مثل جهش‌هاي حذفي كه موجب CPEO مي‌شوند. بيماريهاي ميتوكندريايي بواسطه وراثت مادري، وراثت منرلي و نيز نوتركيبي‌هاي دوتايي نو، قادر به انتقال مي‌باشند. اين پيچيدگي ژنتيكي از اين حقيقت ناشي مي‌شود كه ميتوكندري از حدود 1000 ژن كه در بين ژنوم ميتوكندري  و هسته پخش شده‌اند، تشكيل شده است. علاوه بر اين بيماريهاي ميتوكندريايي غالباً شروع تاخيري و يك دوره پيش رونده دارند كه احتمالاً از تجمع جهش‌هاي سوماتيك mtDNA در بافت‌هاي post-mitotic حاصل شده‌اند. اين موتاسيونهاي سوماتيك mtDNA همچنين در سرطان و پيري نيز نقش دارند. اگرچه بيماريهاي ميتوكندريايي هر ارگاني را ممكن است درگير كنند اما اين بيماريها غالباً CNS، عضلات اسكلتي، قلب، كليه و سيستم‌هاي اندوكرين را تحت تاثير قرار مي‌دهند. علت اين پيچيدگي‌هاي فتوتيپي، نقش مهم ميتوكندري در انواع پروسه‌هاي سلولي شامل توليد انرژي سلولي بوسيله فسفريلاسيون اكيداتيو، توليد گونه‌هاي سمي فعال اكسيژن (ROS) بعنوان يك محصول جانبي در فسفريلاسيون اكسيداتيو و تنظيم شروع آپوپتوزاز طريق فعال شدن نفوذپذيري پورهاي انتقالي ميتوكندري (mtPTP) است. (19، 20 و 24)

ساختار ميتوكندري :

ميتوكندري  واجد يك غشاي بيروني و يك غشاي داخلي است كه دو فضاي داخلي را ايجاد مي‌كنند: ماتريكس داخلي و فضاي بين دو غشا كه بسيار باريك است. غشاي داخلي چين‌خورده و تعداد زيادي كريستا ايجاد مي‌كند كه كل سطح آنرا بمقدار زيادي افزايش مي‌دهد. سطح وسيع غشاي داخلي، آنزيم‌هاي دستگاه مولد انرژي ميتوكندريايي (زنجيره تنفسي) را در خود جاي داده است. ماتريكس ميتوكندري  واجد نسخه‌هاي يكسان متعددي از ژنوم ميتوكندري، ريبوزوم‌هاي ويژه ميتوكندري (ميتوريبوزوم)، tRNAها و آنزيم‌هاي متنوعي است كه براي بيان ژنهاي ميتوكندري مورد نيازند. (20)

ژنوم ميتوكندري انسان:

 حضور DNA در ميتوكندري  در سال 1963 و با استفاده از ميكروسكوپ الكتروني مشخص شده است. DNA ميتوكندريايي انسان يك ملكول مدور بسته دو رشته‌اي با 16569 جفت نوكلئوتيد است. دو رشته mtDNA كه به رشته‌هاي H (سنگين) و L (سبك) معروفند، يك عدم تقارن غير معمول در تركيب بازهايشان دارند. زنجيره H غني از پورين است در حاليكه زنجيره L غني از پيريميدين مي‌باشد. سبك و سنگين به تحرك متفاوت رشته‌ها در گراديانهاي سزيم كلرايد قليايي اطلاق مي‌شود. mtDNA انسان يكي از متراكم‌ترين و فشرده‌ترين بخش‌هاي اطلاعات ژنتيكي است. در mtDNA، اينترون وجود ندارد و حتي بعضي از ژنهاي آن هم‌پوشاني دارند. DNA ميتوكندريايي انسان واجد ژنهايي براي سيزده پروتئين (كه همگي زير واحدهاي كمپلكس‌هاي آنزيمي زنجيره تنفسي هستند)، 22 tRNA و دو rRNA است. پلي‌پپتيدهايي كه توسط mtDNA كد مي‌شوند عبارتند از: هفت زير واحد از 42 زير واحد تشكيل‌دهنده كمپلكس I كه عبارتند از: ND₅, ND₄ , ND₃, ND­₂, ND₁  وND₆ يك زيرواحد از يازده زير واحد تشكيل دهنده كمپلكس III كه همان cyt b است؛ سه زير واحد از 13 زير واحد كمپلكس IV كه عبارتند از: COI (سيتوكروم c اكسيداز)، و COII ؛ دو زير واحد از 16 زيرواحد كمپلكس V كه عبارتند از: ATPase6 و ATPase8. ساير زيرواحدهاي پروتئيني كمپلكس‌هاي زنجيره تنفسي و نيز ديگر پروتئين‌هاي ميتوكندري، توسط ژنوم هسته كد شده و سپس به ميتوكندري منتقل مي‌شوند (حدود 1000 پلي‌پپتيد). هر ميتوكندري واجد 10-2 كپي از DNA ميتوكندري است. ميتوكندريها از اين نظر كه تحت كنترل دو سيستم ژنتيكي DNA هسته و DNA ميتوكندري هستند، در بين ارگانل‌هاي سلولي منحصر بفردند. توالي نوكلئوتيدي mtDNA ، 6 تا 17 برابر سريعتر از توالي‌هاي ژني DNA هسته‌اي باز مي‌شوند؛ دلايل متعددي در اين مورد ارائه شده است: ميتوكندريها فاقد سيستم‌هاي ترميمي DNA موجود در هسته هستند كه اين امر موجب كارآيي كم ميتوكندريها در ترميم آسيب DNA مي‌شود؛ هيستونها در ميتوكندري وجود ندارند؛ ميتوكندريها بيش از 90% اكسيژني را كه به سلول وارد مي‌شود، مصرف مي‌كنند و بنابراين راديكالهاي آزاد اكسيژن ترجيحاً موجب آسيب DNA ميتوكندري مي‌شوند. ميزان بالاي جهش در mtDNA، موجب ايجاد RFLPهاي متعدد، واريانت‌هاي نوكلئوتيدي ناحيه كد كننده و ناحيه كنترل كننده، واريانت‌هاي كنفورماسيوني و واريانت‌هاي طولي مي‌شود. واريانت‌هاي پلي‌مورفيك با ريشه قوميتي و جغرافيايي نمونه‌ها مرتبطند. اين مساله احتمالاً به اين دليل است كه جهش‌هاي mtDNA در جريان پراكنده شدن اجداد مادري، هنگامي كه زنان به بيرون از آفريقا و به اقليم‌ها و قاره‌هاي مختلف مهاجرت كردند، انباشته شده‌اند. (16، 20 و 34)