پيشگفتار

وجود غلظت خوني معين و ثابت دارو در طول دورة درمان در بسياري از بيماريها ضروي به نظر مي رسد. براي دستيابي به سطح خوني مؤثر يك دارو ،‌بيمار ناگزير به مصرف دوزهاي مكرر دارو مي باشد و اين مسأله در مورد بيماريهايي كه دورة درماني آنها طولاني و يا مادام العمر مي باشد باعث عدم پذيرش بيمار و سرپيچي وي از مصرف صحيح و به موقع دارو همچنين بروز عوارض جانبي مي شود.

استفاده از اشكال دارويي پيوسته رهش مي تواند كمك قابل توجهي به رفع اين مشكلات نمايد همچنين شكل دارويي پلت آهسته رهش خوراكي قابليت هاي ويژه اي مانند عدم وجود مشكلات پرس شدن ، بكارگيري چند نوع دارو و يا ماده جانبي ديگر در يك دوز دارويي بدون اثرات نامطلوب و فيزيكو شيميايي بر روي يكديگر و ايجاد تقويت اثر دارويي و يا كاهش عوارض جانبي را نيز دارا مي باشد همچنانكه تركيباتي Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck كه شامل ديكلوفناك سديم ، ويتامين B  و يا Ger Combaren Ciba Cancer, كه شامل ديكلوفناك سديم و كدئين فسفات هيدرات و يا B-Voltaren , Ger كه شامل ديكلوفناك سديم مشتقات ويتامين B و يا  همراه  نمودن  ديكلوفناك سديم با ميزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بيماراني كه در خطر ابتلاي به اولسراي پپتيك ناشي از NSAIDs مي باشند [1] را مي توان برشمرد.

همچنين كينتيك خروج دارو از معده نيز به دليل اندازه ذره اي قابل پيش بيني تر ، همچنين عوارض جانبي موضعي آن كمتر و نيز آزادسازي دارو كنترل شده تر و مناسبتر مي باشد و خطرات ناشي از آزاد سازي يكباره دارو از دوزدارويي به دليل مناسب نبودن فرمولاسيون و شكست پوشش پليمري نيز كمتر مي باشد (به دليل كوچك بودن واحدهاي تشكيل دهنده پلت در مقايسه با قرص و شكلهاي ديگر دارويي
پيوسته رهش. موضوع اين پايان نامه تهيه و فرمولاسيون پلت هاي آهسته رهش خوراكي ديكلوفناك سديم 100mg پوشش داده شده بوسيله اكريليك رزين ها بالاخص ادوراجيت RSPO و كربومر 934 و به دو روش ديگ سنتي [2] و فلويد بد و بررسي آزادسازي و پايداري فرمولاسيون هاي تهيه شده مي باشد.

ديكلوفناك سديم ، يك داروي ضد درد غير استروئيدي [3] مي باشد كه به نظر مي رسد با مهار سيكلو اكسيژنازها كه در بيوسنتز پروستاگلندين ها نقش دارند اثر خود را اعمال مي نمايد ( پروستاگلندين ها نقش مهمي در ايجاد درد، التهاب و تب دارند).

ديكلوفناك سديم مانند ساير [4] براي گونه هاي مختلف ناراحتي هاي التهابي و دردناك بكار مي رود و مهمترين عارضه جاني آن صدمات گوارشي [5] مي باشد كه شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain  مي باشند.

كينتيك اين دارو به اين صورت است كه ديكلوفناك سديم هنگام تجويز محلولهاي خوراكي ،‌شياف هاي مقعدي و يا آمپول هاي تزريقي عضلاني به سرعت جذب
مي گردد اما جذب آن هنگامي كه به صورت اشكال دارويي پيوسته رهش و يا همراه غذا داده مي شود آهسته تر مي گردد هر چند تقريباً كل دارو در نهايت از دستگاه گوارش جذب گرديده اما به دليل First-Pass Metabolism آن ، تقريباً 50% دارو به گردش سيستميك مي رسد. نيمه عمر پلاسمايي آن يك تا دو ساعت مي باشد.[6] اين دارو در فرم آهسته رهش بيشتر براي كاهش دردهاي مزمن بكار مي رود و براي دردهاي حاد و آنجايي كه نياز به اثرات سريع ضد درد و ضد التهابي داريم مناسب نمي باشد.

با تجويز شكل آهسته رهش اين دارو ، ضمن كاهش عوارض جانبي ،‌غلظت خوني مناسبي از دارو نيز مي توان ايجاد نمود.

با توجه به مزاياي شكل دارويي پلت آهسته رهش خوراكي همچنين با توجه به امكانات موجود بر آن شديم تا اين شكل دارويي را با توجه به بررسيهاي انجام شده به روشهاي ديگ سنتي (Pan Coating) اسپري دراي و فلويد بد تهيه نماييم.

مراحل كار به طور خلاصه شامل :

1-             تهيه هسته اي خنثي [7]

2-              آزمايشات ميكرومرتيكس روي هسته اي خنثي و محاسبهdg و s

رسم نمودار LOG-PROBABILITY

3-بارگيري داروي ديكلوفناك سديم روي هسته هاي خنثي و تهيه پلت هاي دارويي

4- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اكريليك رزين ها

5- بررسي آزادسازي دارو از پلت تهيه شده و مقايسه با استانداردهاي بين المللي مطابق با فارماكوپه

6-بررسي پايداري فرمولاسيون تهيه شده و اصلاح فرمولاسيون ها

7- تهيه عكس هاي ميكروسكوپ الكتروني و تأييد يكنواختي پوشش ها و بارگيري دارو

شرح كارهاي عملي :

ابتدا كريسهالهاي شكراز نظر اندازه ذره اي همچنين پراكندگي اندازه ذره اي[8] بررسي گرديد و نمودارهاي Log-Probability و همچنين مقادير dg و g s محاسبه گرديد سپس كريستالهاي با مش بندي مناسب و يكنواختي پراكندگي اندازه ذره اي مناسب ،‌جدا سازي شد سپس اين كريستالها به روش پن كوتينگ اسپري دراي بوسيله شوگركوتينگ به صورت هسته هاي خنثي تهيه گرديد آنگاه اين هسته هاي خنثي براي آزمايشات ميكرومرتيكس و بررسي هاي اندازه ذره اي و يـكنواختي مـورد سنجش قرار گرفتند . بعد از آزمايـشات ميـكرومرتيكس روي

هسته هاي تهيه شده ، آزمايشات كنترل فيزيكوشيميايي و ميكروبي مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسيون اصلاح گرديد و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بكار رفته و مقادير مجاز آنها مورد تأييد قرار گرفت سپس بارگيري دارو به روش Dusting Powder روي هسته هاي تهيه شده صورت گرفت و مقدار داروي بارگيري شده مطابق با استانداردها محاسبه گرديد و پلت هاي حاوي دارو 100mg ديكلوفناك سديم تهيه شد در مرحله بعد پلت هاي حاوي ديكلوفناك سديم براي آزمايشات ميكرومرتيكس و كنترل فيزيكوشيميايي و ميكروبي مورد بررسي قرار گرفت و پلت هاي تهيه شده از نظر وزن ، سختي، ‌فرسايش ،‌ميزان ماده موثره و يكنواختي ماده موثره ، ميزان رطوبت و سرعت آزاد سازي و  بررسي شدند. لازم به ذكر است بر روي نمونه هاي تجارتي خارجي نيز آزمايشات تعيين مقدار ماده موثره ، تعيين يكنواختي و آزادسازي ماده موثره انجام شد سپس پلت هاي حاوي دارو بوسيله پليمرهاي اكريليك پوشش داده شد . لازم به ذكر است پليمر به دو صورت ماتريكسي (به همراه دارو)، همچنين بعد از بارگيري دارو بصورت مخزني روي پلت هاي بارگيري شده بوسيله ديكلوفناك سديم پوشش داده شد. به عبارت ديگر پلت هاي آهسته رهش ديكلوفناك سديم به دو شكل ماتريكسي و مخزني تهيه گرديد و براي آزمايشات آزادسازي دارو مورد بررسي قرار گرفت.

بعد از بررسي آزادسازي 22 و 24 ساعته ،‌بهترين درصد پليمر و دارو همچنين بهترين فرمولاسيون ها تعيين گرديده وفرمولاسيون ها اصلاح گرديد.سپس پلتهايي كه از نظر آزادسازي دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند براي بررسي آزمايشات پايداري تسريع شدة سه ماهه مورد بررسي قرار گرفت به اين ترتيب كه هر ماه از نمونه ها آزمايشات آزادسازي 24 ساعته گرفته مي شد و نمودارهاي آزادسازي 24 بوسيله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزيه تحليل و آناليز قرار گرفت بدين ترتيب كه فرمولاسيون هاي مختلف بوسيله آناليز واريانس يك طرفه One Way Anowa مورد بررسي قرار گرفت همچنين تستهاي Descripive و Homogenicity of Variance براي داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسيون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نيز انجام گرفت و در پايان نتايج به صورت جدول تنظيم و تفسير گرديد.

در پايان فرمولاسيون هاي پوشش داده شده بوسيله اودراجيت آر.اس.پي.او. و كربومر 934 با پلاستي سايزرمناسب مورد تأييد قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخيص داده شد. بدليل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پليمرادوراجيت آر.اس.پي.او. (در غلظت هاي مناسب و پلاستي سايزر مناسب) همچنين آزادسازي مناسب دارو از اين پليمر به دو صورت مخزني وماتريكسي،‌اين پليمربه هردو صورت براي تهيه شكل آهسته رهش ديكلوفناك سديم [9] پيشنهاد مي گردد. همچنين پليمرهاي كربومر 934 به صورت ماتريكسي آزادسازي قابل قبول از خود نشان مي دهد اما پايدار نمودن فرمولاسيون از نظر آزادسازي مشكل به نظر ميرسد.